tel. +48 22 55 40 730, e-mail: uott(at)uott.uw.edu.pl

Zwiększenie trwałości mRNA

OD ODKRYCIA PO ZASTOSOWANIA KLINICZNE
W SKALI OGÓLNOŚWIATOWEJ

Odkrycie daje nową nadzieję milionom chorych na nowotwory, ludziom obciążonym wrodzonymi wadami genetycznymi i pacjentom oczekującym na autoprzeszczep lub regenerację uszkodzonych, brakujących tkanek. To nowy rozdział w opracowywaniu skutecznych szczepionek genetycznych pozwalających w niedalekiej przyszłości zwalczać m.in. nowotwory złośliwe.


Zespół z UW odkrył analogiczne, uniwersalne końcówki cząsteczek mRNA (tzw. Kap 5’), które gwarantują większą trwałość mRNA w środowisku naturalnym komórek i pozwalają produkować większą ilość pożądanych białek.


Od kilkudziesięciu lat naukowcy z całego świata próbują odkryć skuteczne metody terapii genowych w celu zwalczania m.in. śmiertelnych nowotworów i różnych chorób genetycznych. Gdy całościowo opisano cząsteczkę DNA człowieka, sądzono, że najlepszą metodą leczenia będzie naprawianie bezpośrednio w genotypie zidentyfikowanych mutacji. Początkowo więc zastępowano w DNA wadliwe, zmutowane geny. Eksperymenty dowiodły jednak, że tego rodzaju terapie nie dają się w pełni kontrolować – o ile niekiedy udawało się trwale usunąć genetyczne przyczyny jednej choroby, równolegle pojawiały się niepożądane, często śmiertelne skutki uboczne.


Ingerencja w geny okazuje się zbyt niebezpieczna, gdyż nie daje pełnej gwarancji zachowania sprawności funkcjonowania całego organizmu. Świat naukowy zorientował się, że w celu wywołania konkretnych efektów terapeutycznych zamiast ingerować w DNA, lepiej doskonalić metody syntezy określonych cząsteczek mRNA (wielokrotnie mniej złożonych od cząsteczek DNA) i dostarczania ich do komórek.


ico1
Cząsteczka DNA jest stosunkowo złożona, duża i znajduje się w jądrze komórkowym, podczas gdy cząsteczki mRNA stanowią jedynie wycinkową kopię niewielkich fragmentów DNA (genów). Poza tym, w odróżnieniu od DNA, mRNA znajduje się poza jądrem komórkowym, łatwiej więc wprowadzać je do komórek, ponieważ nie trzeba przy tym ingerować w jądro komórkowe.



Występujące w komórkach różnorakie cząsteczki mRNA spełniają rolę „przepisów” na produkcję konkretnych białek. Są to instrukcje, na podstawie których rybosomy odkodowując zawartą w nich informację produkują określone, specyficzne białko. Wraz z lawinowym rozwojem genetyki, zainteresowania naukowców i firm farmaceutycznych skoncentrowały się na badaniu roli mRNA w leczeniu chorób, które wynikają bądź z nadprodukcji określonych białek (np. w procesach tworzenia komórek rakowych) bądź z chronicznego niedoboru białek w organizmie. W świecie naukowym panuje przekonanie, że nabycie umiejętności „zarządzania” produkcją określonych białek w praktyce pozwala opracowywać bardzo skuteczne terapie, w tym nowotworów.
mRNA to cząsteczka kwasu rybonukleinowego (RNA), pełniąca funkcję przekaźnikową. Jej zadaniem jest przeniesienie informacji genetycznej z jądra komórkowego (DNA) do organelli komórkowych, które odpowiadają za syntezę białek (polipeptydów). Jeden z końców cząsteczek mRNA – zwany kapem 5’ – wykazuje powinowactwo do obecnego w komórce czynnika inicjacyjnego. Po ich połączeniu w komórce może rozpocząć się synteza określonego typu białka.




POLACY PRZEZWYCIĘŻYLI GŁÓWNE WYZWANIE

Dla naukowców istotną barierą w opracowywaniu szczepionek genetycznych było pokonanie naturalnej nietrwałości cząsteczek mRNA, które w środowisku komórek szybko degradują. Bez przełamania tej bariery należałoby dozować duże ilości mRNA do komórek, by uzyskać zadowalający, terapeutyczny rezultat. Terapie bazujące na mRNA muszą więc zakładać zarówno zwiększenie jego trwałości, jak równoczesne zwiększanie jego powinowactwa do czynnika inicjacyjnego, tak aby komórki mogły produkować znacznie większe ilości pożądanych białek. Tylko w ten sposób można uzyskać zadowalające terapeutyczne wyniki. W tym właśnie zakresie przełomowego odkrycia dokonali polscy naukowcy.

DWA PRZEŁOMOWE OSIĄGNIĘCIA W JEDNYM ODKRYCIU!

ROZWIĄZANIE KWESTII NIETRWAŁOŚCI mRNA I ZWIĘKSZENIE JEGO PRODUKTYWNOŚCI

Naturalne cząsteczki mRNA są enzymatycznie degradowane (niszczone) w komórce. Proces degradacji rozpoczyna się od odłączenia jednego z końców cząsteczki mRNA tzw. końcówki kap 5’. Kap 5’ to uniwersalna struktura, która występuje we wszystkich cząsteczkach mRNA u organizmów eukariotycznych. Poszukiwania naukowców z UW koncentrowały się nad syntetyzowaniem analogicznych końcówek kap 5’, które mogłyby zastąpić naturalnie występujący kap i stać się bardziej odporne na działanie enzymów degradujących. Uzyskiwano i testowano różne alternatywne rozwiązania, ale dopiero po zastąpieniu jednego z atomów tlenu atomem siarki w typowym dla kapu mostku trifosforanowym odkryto, że trwałość nowej cząsteczki mRNA w żywym organizmie wydłuża się trzykrotnie, a dodatkowo jej powinowactwo do czynnika inicjującego biosyntezę białka wzrasta od 2 do 4 razy. Wszystko to sprawia, że z tej samej ilości mRNA uzyskuje sie ponad 5 razy więcej białka. Tak spektakularny efekt uzyskano podmieniając tylko jeden atom w cząsteczce złożonej aż z 80 tys. atomów! Odkrycie nazwano umownie S-ARCA. Mając świadomość wagi odkrycia, wkrótce ten sam zespół rozpoznawał kolejne analogowe końcówki 5’ i niebawem odkrył kolejny „efektywny” analog, zamieniając tym razem atom tlenu na grupę BH3. Odkrycie to nazwano umownie B-ARCA. Oba wynalazki stały się podstawą do złożenia wniosków ochrony patentowej.


Wynalazek ma zastosowanie terapeutyczne:

Można go zastosować do produkcji udoskonalonych szczepionek przeciwnowotworowych,
• Wspiera suplementację białek, których zbyt niski poziom powoduje różnorodne choroby,
• Umożliwia przeprogramowywanie komórek macierzystych na potrzeby medycyny regeneracyjnej.

mol1a


HISTORIA KOMERCJALIZACJI KAP 5’ mRNA:

 

Przed 2007 Badania właściwości mRNA i analogicznych końcówek kapu 5’
2007Złożenie wniosku patentowego w Polsce i USA (S-ARCA), ruszają prace nad analogowymi rozwiązaniami mającymi uchronić się przed konkurencją, publikacja w prestiżowym czasopiśmie naukowym
2008Zawarcie umowy o współwłasności praw do wynalazku między UW i LSUHSC-S (S-ARCA)
2008Złożenie wniosku patentowego w Polsce i USA (B-ARCA), zgłaszają się zespoły naukowe do potencjalnej współpracy, nawiązanie relacji z Uniwersytetem z Mainz i firmą BioNTech – przyszłym inwestorem
2010Zawarcie umowy o współwłasności praw do wynalazku między UW i LSUHSC-S (B-ARCA)
2010Porozumienie między UW a LSU w sprawie rozdziału przychodów ze sprzedaży licencji, negocjacje z inwestorem (BioNTech) , Uwiarygodnienie wynalazku poprzez produkcję i dostarczenie związku analogu kapu 5’ w ilości pozwalającej rozpocząć testy kliniczne
2010Podpisanie umowy licencyjnej przez UW i LSU z firmą BioNTech,
ruszają pierwsze testy kliniczne
2013Negocjacje z BioNTech w sprawie rewizji umowy licencyjnej w związku z pozyskaniem
przez BioNTech globalnej firmy farmaceutycznej zainteresowanej wynalazkiem
2015Udzielenie przez BioNTech sublicencji firmie farmaceutycznej Sanofi,
która prowadzi badania kliniczne w szerszej skali. Kontrakt wart 360 mln dolarów
2016Sprzedaż przez BioNTech sublicencji firmie Genetech. Kontrakt wart 310 mln dolarów


KOMERCJALIZACJI KAP 5’ mRNA KROK PO KROKU

 

i1
Umowa między właścicielami wynalazku.
Po odkryciu końcówek kap 5’ S-ARCA i B-ARCA konsorcjum UW / LSUHSC-S ustaliło i zabezpieczyło wzajemną umową współwłasność praw do wynalazku. Umowa ta obejmuje m.in. podział wkładu twórczego pomiędzy instytucjami, sposób zarządzania zgłoszeniami w procesie patentowania, proces komercjalizacji. LSUHSC-S ze względu na większe doświadczenie w procesie komercjalizacji zostało liderem w prowadzeniu rozmów z potencjalnymi partnerami biznesowymi. Również na kolejnych etapach, obaj partnerzy regulowali umowami kwestie podziału przychodów z tytułu sprzedaży licencji i sublicencji. Ta kwestia jest na tyle istotna, że zazwyczaj w pracy zespołowej wartość biznesowa zgłoszonych wynalazków jest różna, podobnie jak wkład pracy czy liczba współautorów w obu zgłoszeniach. Zawarte wcześniej ustalenia pomagają uniknąć późniejszych nieporozumień przy rozdysponowaniu środków z licencji dla twórców rozwiązań.

 

Ochrona patentowa – w jak najszerszej skali.
Konsorcjum zdawało sobie sprawę, że w procedurze zgłoszenia wniosku patentowego warto uwzględnić jak największy obszar geograficzny. Wnioski o ochronę patentową zgłoszono jednocześnie w Polsce i USA. Dla obu zgłoszeń została rozszerzona ochrona międzynarodowa w trybie PCT.

 

Publikacja naukowa jako skuteczna forma promocji.
Natychmiast po zgłoszeniu wniosków patentowych zespół opublikował wyniki swoich prac w prestiżowym czasopiśmie naukowym. To wystarczyło, by zaczęły się zgłaszać inne zespoły zainteresowane projektowaniem i testowaniem szczepionek przyszłości, mogących m.in. trwale leczyć nowotwory złośliwe. Tak rozpoczęła się współpraca UW / LSUHSC-S z zespołem naukowym z Uniwersytetu w Mainz, którego spółką zależną była firma BioNTech specjalizująca się w badaniach nad terapiami genowymi.

 

Pozyskiwanie partnera biznesowego.
Firma BioNTech była żywo zainteresowana licencją na nowe, wydajne mRNA, które pozwoliłoby jej zarówno efektywniej prowadzić badania nad szczepionkami, jak i urealnić możliwość wprowadzenia do testów klinicznych szczepionek ratujących ludzkie życie. BioNTech ze swoim doświadczeniem w badaniach nad szczepionkami genetycznymi wydawał się być idealnym partnerem, który uwierzy w potencjał wynalazku i zainwestuje w niego środki finansowe. Dla UW i LSUHSC-S było jasne, że bez takiego partnera, wynalazek będzie miał jedynie walor naukowy. Tak rozpoczęły się negocjacje z przyszłym, strategicznym partnerem.

 

Negocjacje i sprzedaż licencji.
Lider negocjacji (LSU) zaproponował BioNTech przygotowanie listu intencyjnego zawierającego wstępne warunki finansowe, strategię ochrony wynalazków. Na etapie podpisania umowy licencyjnej wysunął jednak żądanie, by laboratoriach UW wyprodukowano 4 gramy związku zawierającego zmieniony kap 5’.

 

Uwiarygodnienie wynalazcy – pokazać, że to zadziała w skali.
BioNTech chciał zminimalizować ryzyko inwestycyjne. Wymagając dostarczenia 4 gramów związków, czyli ilości wystarczającej do tego, by rozpocząć testy kliniczne, inwestor chciał potwierdzić, że wynalazek będący jeszcze w sferze teoretycznej uda się przełożyć na sferę zastosowania praktycznego. Warto wyjaśnić, że związki tego typu zazwyczaj otrzymuje się w ilościach 1- 5 miligramów, a synteza w oczekiwanej przez BioNTech skali miała trwać tygodniami. Naukowcy z UW podjęli wyzwanie i po intensywnych staraniach dowiedli, że są w stanie wyprodukować 4 gramy czystego kapu 5’ S-ARCA.

Bardzo ważne dla inwestorów jest pełne zaangażowanie twórców w dalszy rozwój produktu na każdym etapie rozwoju. To właśnie zaangażowanie i wiara twórców w projekt utwierdziło BioNTech podjęcie decyzji o zawarciu umowy licencyjnej. 


Wzrost popularności – sublicencja i ekspansja globalna.
Wynalazek naukowców z UW okazał się na tyle przełomowy, że inwestor zdołał nim zainteresować globalny koncern farmaceutyczny i rozpoczął negocjacje o udzielenie sublicencji na dalsze badania kliniczne realizowane w dużej skali. Wymagało to rewizji pierwotnej umowy licencyjnej, w tym korzyści dla wynalazców i instytucji. Wynalazcy zdali sobie sprawę, że potrzeba większego gracza rynkowego na doprowadzenie do wdrożenia rozwiązania docelowo na rynek światowy.

 


WSPÓŁTWÓRCY Z UW WYNALAZKÓW BETA S-ARCA BETA B-ARCA:

jj

Prof. UW, dr hab. Jacek Jemielity

Zakład Biofizyki Instytutu Fizyki Doświadczalnej Wydziału Fizyki UW oraz Interdyscyplinarnego Laboratorium Biologii i Biofizyki Molekularnej w Centrum Nowych Technologii UW.

Zajmuje się syntezą nukleotydów i ich analogów o znaczeniu biologicznym i terapeutycznym. Od 10 lat specjalizuje się m.in. w syntezie analogicznych końcówek 5’ mRNA (kapu) w celu wypracowania „trwałego mRNA” – odpornego na mechanizmy degradacji komórkowej – i „efektywnego mRNA”, cząsteczek, które skuteczniej od naturalnych stymulują komórki do produkcji określonego typu białek. Obecnie jest kierownikiem nowoczesnego laboratorium w Centrum Nowych Technologii Uniwersytetu Warszawskiego.Autor i współautor około 100 publikacji naukowych. W swojej karierze zawodowej złożył 5 wniosków patentowych. Jest współtwórcą i pomysłodawcą dwóch wynalazków (beta S-ARCA i beta B-ARCA) chronionych międzynarodowymi patentami. Stypendysta Rektora UW w latach 2004 – 2007, stypendysta tygodnika Polityka, laureat Nagród Rektora UW za osiągnięcia naukowe, a także Nagrody Wydziału Fizyki UW.

Dr Joanna Kowalska

Adiunkt w Zakładzie Biofizyki Instytutu Fizyki Doświadczalnej UW.


Specjalizuje się w chemicznej syntezie i badaniu właściwości modyfikowanych nukleotydów o znaczeniu biologicznym. W ostatnich latach zajmuje się projektowaniem i syntezą analogów końca 5’ mRNA (kapu) do zastosowania w biotechnologii i w medycynie. Autorka i współautorka ponad pięćdziesięciu prac naukowych, stypendystka m.in. Ministra Nauki i Szkolnictwa, Fundacji Nauki Polskiej, laureatka nagród za osiągnięcia w nauce, w tym indywidualnej nagrody II stopnia Rektora UW, Nagrody Wydziału Fizyki i Nagrody im. Prof. Pieńkowskiego. Jest współtwórcą dwóch wynalazków (beta S-ARCA i beta.

Prof. dr hab. Edward Darżynkiewicz

Kierownik Laboratorium Ekspresji Genu Wydziału Fizyki oraz Kierownik Interdyscyplinarnego Laboratorium Biologii i Biofizyki Molekularnej
w Centrum Nowych Technologii UW.

Prof. Edward Darżynkiewicz prowadzi od 1980 roku interdyscyplinarne badania nad funkcją końca 5′ eukariotycznego mRNA (tzw. kapu) w oparciu o syntetyczne analogi kapu; jest pionierem tych badań w Polsce i na świecie (ponad 170 publikacji naukowych w czasopismach  wysokiej rangi, m.in. Cell. Science, Nature Comm. itp.). W 2-giej połowie lat 80. zainicjował  prace syntetyczne nad modyfikowanymi chemicznie dinukleotydowymi analogami kapu oraz ich  enzymatycznym włączaniu do mRNA, w celu poszukiwania wysoce aktywnych translacyjnie transkryptów. Przełomowym wynalazkiem stało się odkrycie przez niego wraz z Januszem Stępińskim i Robertem E. Rhoadsem (USA) w 2001 roku tzw. „Anti Reverse Cap Analog”, znanym jako „ARCA”, który to związek został opatentowany, skomercjonalizowany i znalazł szerokie zastosowanie w biotechnologicznej produkcji białek. Działania te  stały się inspiracją do poszukiwania jeszcze bardziej skutecznych analogów (beta S-ARCA oraz beta B-ARCA). W 2014 roku został on odznaczony Medalem Leona Marchlewskiego za wybitne osiągnięcia z dziedziny biochemii i biofizyki.


WSPÓŁAUTORZY WYNALAZKU Z UW

  • DR JOANNA ŻUBEREK, adiunkt w Zakładzie Biofizyki Instytutu Fizyki Doświadczalnej Wydziału Fizyki UW,
    współautor współtwórca beta B-ARCA.
  • DR MACIEJ ŁUKASZEWICZ, adiunkt w Zakładzie Biofizyki Instytutu Fizyki Doświadczalnej Wydziału Fizyki UW,
    współtwórca wynalazków beta B-ARCA.

WSPÓŁAUTORZY WYNALAZKU Z LSUHSC-S

  • DR EWA M. GRUDZIEŃ-NOGALSKA, Doctor of Philosophy (PhD), Biochemistry, Biophysics and Molecular Biology
  • PROF. ROBERT E. RHOADS, Professor and Head, Department of Biochemistry & Molecular Biology

DEKALOG NAUKOWCA WDRAŻAJĄCEGO SWOJE WYNALAZKI:

KOMERCJALIZACJA NAUKI – CO POWINIENEŚ WIEDZIEĆ, BY ZROBIĆ TO SKUTECZNIE

 

1Odkrycie i wynalazek powinny odnosić się do rzeczywistych potrzeb, niekoniecznie całych społeczeństw, ale też wąskich grup odbiorców.
2Czasy solistów raczej się skończyły. Przypadek UW / LSUHSC-S wyraźnie dowodzi, że do sukcesu potrzeba współpracy. Na każdym etapie komercjalizacji warto szukać kompetencji wspomagających postęp procesu (negocjacyjnych, biznesowych), warto współpracować z podmiotami mającymi relacje z poważnymi inwestorami.
3Chroń interesy współpracujących podmiotów. Jeśli pracujesz nad wynalazkiem w zespole, zabezpiecz umową interesy wszystkich stron.
4Zgłoś wniosek patentowy – to zabezpieczy Cię przed utraceniem praw do własnego odkrycia / wynalazku. Jeśli wynalazek ma potencjał globalny, chroń go w wielu krajach.
5Podpisanie umowy licencyjnej przez UW i LSU z firmą BioNTech, ruszają pierwsze testy kliniczne
6Znajdź inwestora. Do komercjalizacji potrzebny jest partner mający doświadczenia biznesowe. Najlepiej gdy jego działalność wiąże się również z prowadzeniem badań.
7Uwiarygodnij swój wynalazek w oczach inwestora – pokaż zaangażowanie w urealnienie praktycznego zastosowania wynalazku. Z perspektywy rynku kluczowa jest aplikacyjność wynalazku oraz stopień, w jaki odpowiada on na potrzeby ludzi.
8Poszerzaj zakres wynalazku chroniąc się przed potencjalną konkurencją – ukierunkuj swoje dalsze badania tak, aby ograniczyć konkurentom pole działania.
9Dobrze negocjuj – do negocjacji z inwestorami potrzeba kompetencji biznesowych.
10Rozwijaj badania w kierunku pogłębiania współpracy rynkowej – utrzymuj kontakt z inwestorem i poszukuj kierunków, w jakich powinny rozwijać się Twoje dalsze badania.